Los españoles precursores del Premio Nobel de Medicina 2005, el Coronel Médico D. Mariano Remartínez Buera y Cols.: El tratamiento del Ulcus gastrododenal con Metronidazol en Melilla en 1968

Fernando Julio Ponte Hernando. Capitán médico. Doctor en Medicina, Veterinaria e Historia de la Ciencia. Profesor de Historia de la Medicina. Universidad de Santiago de Compostela. fernandojulio.ponte@usc.es
Fernando Domínguez Freire. Doctor en Historia de la Ciencia. Urólogo. Complejo Hospitalario Universitario de Vigo.
Nicasio Marín Gámez. Internista clínico titular. Hospital Regional Universitario. Málaga. Servicio Andaluz de Salud.
María del Carmen Manresa López. Doctora en Historia de la Ciencia. C. Salud Ribeira. Servicio Gallego de Salud.

Al D. Mariano Remartínez Buera, coronel médico, con admiración, por su perspicacia científica y su coraje defendiendo «locuras»

Resumen
Desde finales del siglo XIX hay estudios que relacionaron a diferentes bacterias como causa de la úlcera. Mucho antes de que Warren y Marshall demostrasen el Helicobacter pylori en las lesiones, no pocos científicos habían intentado demostrar la asociación entre infección y úlcera gástrica. En 1968, en Melilla, un paciente ulceroso afecto de una ETS, tratado con metronidazol por el tocoginecólogo Dr. Sancho-Miñano, fue visto por el internista y radiólogo militar D. Mariano Remartínez (n.º 1932), comprobando que la úlcera, de cuatro años de evolución, había mejorado considerablemente. Remartínez realizó observaciones sobre treinta enfermos de larga evolución, dieciocho de ulcus duodenal y doce de ulcus gástrico, viendo que el tratamiento con metronidazol con dos cáps./día de 250 mg era altamente efectivo. La mayoría habían sido tratados con métodos clásicos: reposo, alimentación lacto-farinosa, anticolinérgicos y alcalinos con resultados mediocres.
Palabras clave: ulcus, metronidazol, gastroduodenal, tratamiento.

El origen de este trabajo.

En 2014 recibí una llamada de mi jefe ocasional, como médico militar reservista en la Delegación de Defensa de La Coruña, el teniente coronel médico traumatólogo D. Jaime Durán Neila me expuso, con cierta urgencia, que el general D. Manuel Guiote Linares, médico intensivista, había organizado un macro congreso de Sanidad Militar en Granada, que llevaba anexa una importante exposición histórica y que nos animaba a presentar algún trabajo.


Llevamos dos pósteres, sobre la contribución a la ciencia del general médico D. Mariano Gómez Ulla, y otro sobre la historia civil y militar del torniquete, encabezado por Mavi, la esposa de Jaime, enfermera de la UCI del Hospital Juan Canalejo de La Coruña.


El coronel Arrabé, médico comisario de la exposición, antiguo jefe de Jaime en la misión española en Kosovo, nos guio una visita por la misma, en la cual vi y fotografié la separata de la revista Radiología de 1968, en la que se recogía el trabajo. Por estar en una vitrina que reflejaba, salió borrosa. Aunque nunca me olvidé del asunto, la extravié hasta principios de febrero de 2021, en que la he encontrado al fin. Así hemos podido encauzar el asunto que me obsesionó durante bastante tiempo. Rápidamente, gracias a la biblioteca de nuestra facultad, en una mañana, conseguí ambos artículos.

Comentario sobre el trabajo original

Sorprende que, dada la indudable seriedad y solera de ambas publicaciones, Radiología, órgano de la Sociedad española de la especialidad, y Progresos de Terapéutica clínica, una joya por cuyo comité editorial y científico ha pasado lo más granado de la Medicina española: Marañón, Jiménez Díaz, Farreras Valentí, Pedro Pons, y una larga nómina de primeros espadas, el asunto no hubiera tenido mayor difusión.

Síntesis del artículo

El Dr. Sancho Miñano, tocoginecólogo, recibió en su consulta de Melilla a un matrimonio afecto de Tricomoniasis venérea, que había contraído el marido extramatrimonialmente. Indicado tratamiento oral y vaginal a la esposa y oral al marido, este consultó si el metronidazol no afectaría a un proceso ulceroso gástrico insidioso que padecía, observando régimen dietético y tratamiento convencional de la época, desde hacía cuatro años. El paciente era de elevado nivel cultural, alto técnico directivo de una empresa importante. En un encuentro callejero posterior, el marido ponderó extraordinariamente el tratamiento, e insistió en que se le recordase el nombre del preparado para recomendarlo a un amigo ulceroso, dada la espectacular mejoría experimentada por su lesión gástrica.


Los autores, cautelosos, como prudentes hombres de ciencia, achacaron la «curación» a una fase de latencia del ulcus, o bien al efecto del tratamiento anterior. El internista del grupo, Dr. D. Mariano Remartínez Buera, lo comentó con el enfermero de su clínica, ulceroso inveterado de larguísima duración. Este, ante la disyuntiva inminente de pasar por el quirófano, solicitó al Dr. Remartínez ensayar el metronidazol. Aunque parecía arriesgada la decisión, nos comenta D. Mariano, en 2021, la disyuntiva era que la úlcera se perforase y entonces se operaría. Se optó por facilitar al enfermero muestras del producto e iniciar el tratamiento.
A los tres días habían cesado los vómitos, la intensa epigastralgia y todo el cortejo sintomático, dando paso a lo que el paciente describió como una sensación de plenitud gástrica.


Como consecuencia de ello el Dr. Remartínez planteó un estudio, según es costumbre en las publicaciones científicas. En cuanto a material y método realizó observaciones sobre treinta enfermos de larga evolución, dieciocho de ulcus duodenal y doce de ulcus gástrico. La mayoría habían sido tratados con métodos clásicos: reposo, alimentación lacto-farinosa, prescripción de anticolinérgicos a dosis altas y alcalinos, con resultados mediocres. Se trató a los pacientes con cápsulas de 250 mg preparadas por los laboratorios Specia de París, ad hoc.


Concluye que: hasta ese momento el tratamiento de la úlcera gastroduodenal con metronidazol ha dado resultados excelentes, que es aconsejable por su simplicidad y tolerancia. Que los pacientes han sido tratados con un ciclo, o máximo dos, de diez días, y opinan que se debe prolongar el tratamiento con medicación coadyuvante. Que los resultados indican que el metronidazol es eficaz como medicación anti-ulcus y que debería ser ensayado en grandes series de pacientes «doble ciego» contra placebo. Que la dosis óptima es de dos cápsulas al día y que no se han presentado efectos colaterales indeseados. El trabajo de la revista Radiología se acompaña de imágenes, con contraste de bario, en las que se evidencia la mejoría y curación de las úlceras
D. Mariano, de 89 años hoy, en 2021, nos refiere que fue tildado de loco por numerosos colegas, a pesar del indudable éxito de su terapia.
Años después, al conocer los trabajos de Warren y Marshall se dirigió a este que le contestó felicitándole, animándole a perseverar y explicándole el método a seguir para cultivar el H. Pylori, lamentando el Dr. Remartínez no ser microbiólogo, ni tener medios para hacerlo en Melilla. Desafortunadamente la carta se ha perdido.


Tal vez de no estar en una pequeña ciudad del norte de África como Melilla y haber dispuesto de un gran laboratorio y microbiólogos como hubiera sucedido de estar el coronel Remartínez destinado en el Hospital Central de la Defensa «Gómez Ulla» de Madrid, la historia habría sido distinta. Consideramos irrelevante a efectos doctrinales que la respuesta al tratamiento antibiótico fuese con metronidazol o con otra familia antibiótica, a la luz de las doctrinas actuales. El hecho genial estaba ahí y no trascendió.


Antecedentes históricos de la etiología infecciosa de la úlcera

Desde finales del siglo XIX hay estudios que relacionaron a diferentes bacterias con la etiología de la úlcera. Mucho antes de que los investigadores australianos Robin Warren y Barry Marshall demostrasen la presencia del Helicobacter pylori en la etiopatogenia de las lesiones gastroduodenales, no pocos científicos habían intentado, con más o menos éxito, demostrar la asociación entre infección y enfermedad gástrica.
El alemán Bottcher, en 1874, fue el primero en comprobar la existencia de bacterias en las paredes de las úlceras y especular sobre el papel de estas en la causalidad de la enfermedad. No consiguió cultivarlas en humanos por lo que probablemente sus hallazgos fueron olvidados hasta que, en 1886, el investigador polaco Walery Jaworski (1849-1924) pro- fesor de medicina de la Universidad Jagiellonian de Cracovia, describió unos microorganismos espirales en el sedimento de lavados gástricos en humanos. Denominó como Vibrio rugula, a las bacterias identificadas y sugirió por primera vez la posibilidad de su participación en la etiopatogenia de las enfermedades gástricas. Publicó su trabajo en un Manual de enfermedades gástricas escrito en polaco lo que, probablemente, justifica su nula repercusión en el mundo científico hasta que fue recuperado por el gastroenterólogo alemán J. W. Konturek en 2005.


En 1888, Lettulle, publicó un artículo sobre el origen infeccioso de las úlceras gástricas y duodenales que también pasó desapercibido.
El primero en identificar la presencia de microorganismos en el tracto gastrointestinal fue el italiano Giulio Bizzozero (1846-1901) quien, en 1892, los aisló en el estómago de perros.


En 1896, Salomon demostró que bacterias espirales que infectaban a perros y gatos podían ser trasmitidas a ratones, lo que se ha implicado, en el siglo XXI, en trabajos de inmunización contra Helicobacters.
El 16 de junio de 1898, el médico valenciano Francisco Reig Pastor, defendió su tesis doctoral en la universidad central de Madrid, con el título Papel de la infección en la patogenia de la úlcera de estómago, ante un tribunal compuesto nada menos que por Amalio Gimeno y Cabañas, Santiago Ramón y Cajal y Luis Guedea y Calvo. En un documento propio de la época presentó una serie de diez pacientes en los que la úlcera coincidía con una enfermedad infecciosa. Su hipótesis proponía que las capas de la mucosa del estómago difícilmente podrían ser atacadas solamente por la acción del jugo gástrico, planteando la asociación de una lesión previa generada por una infiltración microbiana. El trabajo fue calificado con aprobado, lo que tal vez pueda traducir el escaso impacto de la hipótesis planteada.


Ya en el siglo XX los descubrimientos de Jaworski, en humanos, fueron confirmados por Kreinitz, en 1906, al aislar bacterias espirales en la mucosa de enfermos con cáncer.


En 1913, Rosenow publica en JAMA un trabajo que relaciona en la etiopatogenia de la úlcera el daño vascular postulado por Virchow y un estreptococo. El autor defendía que la existencia de enfermedad gástrica era más frecuente en pacientes con infecciones bucales o amigdalares. Hallazgos que fueron corroborados, diez años más tarde, por Kopeloff en Am. J. Med. Sin embargo, el pensamiento científico del momento solamente consideraba al daño provocado por el ácido gástrico, de manera que pasaron por alto la posible relación con las bacterias. El trabajo publicado en 1925, por Bartle y Hartkins sobre el papel bactericida del ácido gástrico, que demostraba que determinadas variedades de bacterias encontradas en personas, no eran eliminadas por la acción del jugo gástrico, pasó desapercibido.


En 1938, Doenges demostró la presencia de espiroquetas en el 43% de los estómagos en autopsias de pacientes con enfermedad ulcerosa y dos años más tarde Freedberg y Barron en el Am. J. Dig. Dis. confirmaron la vinculación entre los gérmenes espirales y la lesión de la mucosa gástrica.
Lo que parecía que iba a confirmar la relación de la infección con la úlcera, se truncó en 1945, cuando Palmer publicó en Gastroenterology que las espiroquetas no formaban parte de los hallazgos histológicos de la mucosa gástrica humana ni en sanos ni en enfermos.


Durante los siguientes treinta años se impuso la idea de que la etiopatogenia de la úlcera era el producto de una serie de factores agresivos, entre los que no estaban las bacterias, hasta que los australianos Warren y Marshall descubrieron el papel del Helicobacter pylori. En 1979 el patólogo Robin Warren identificó una bacteria, estudiando las biopsias de un paciente con gastritis crónica. Esto dio lugar a una serie de trabajos sobre la presencia de microorganismos en forma de espirales en el estómago de estos pacientes, así como su ausencia en la mucosa gástrica de sanos. Lo verdaderamente relevante fue establecer como factor etiológico de la enfermedad ulcerosa la presencia de estos gérmenes en la pared gástrica, en contra del pensamiento generalizado que aceptaba como imposible el crecimiento de bacterias en el medio ácido del estómago. En 1981, el gastroenterólogo Barry Marshall confirmó los hallazgos del patólogo, y, en 1982, consiguieron cultivar los microorganismos, a los que denominaron inicialmente Campylobacter like bacteria, por su similitud con los gérmenes identificados por Giulio Bizzozero en 1892, en once pacientes diagnosticados, mediante biopsia, de gastritis. En 1983 los autores comunicaron sus estudios en la prestigiosa revista Lancet.

Un testigo directo, dieciséis años después, el Dr. Nicasio Marín (comunicación personal de 11 de febrero de 2021).

Llegué al Hospital Militar de Melilla en enero de 1984. Había superado el examen de residencia para especialistas, MIR, pero me quedaba aún casi un año de servicio a La Corona. Fui seleccionado por el teniente coronel D. Mariano Remartínez Buera, debido a mi experiencia como interno con el prof. D. Arsacio Peña Yáñez (Hospital clínico, Granada), y comencé a trabajar con él, en el servicio médico. Remartínez era un internista global avanzado y referencia en el norte de África, no solo en el antiguo protectorado español (desde Argelia, Oujda, a Marruecos tenía una demanda asistencial intensa en su consulta privada). Militares, soldados de reemplazo, familiares, tiradores del Riff, legionarios jubilados, ex regulares, población civil de Melilla y su área (Nador, entre otros) entraban a diario al hospital. Mariano Remartínez manejaba como pocos en esa época la ecografía, y por supuesto la radiología convencional (ese mismo año se dotaría con la primera TAC de un gran territorio). Realizaba endoscopias digestivas altas y bajas; biopsias hepáticas, punciones espinales, bloqueos… (empleaba el fibroendoscopio, llegábamos al lago gástrico, retrovertíamos y comprobábamos el cuerpo; y después el antro y el primer duodeno). Era un tipo singular, sabio y divertido. Trabajaba mucho y ganaba dinero con su trabajo privado, cuando terminaba el del hospital. Además, pilotaba una avioneta. Generaba admiración en muchos y envidia en otros.


La historia del descubrimiento es una mezcla de perspicacia, intuición, empirismo… y racionalidad. Casualidad y trabajo. Estas mismas condiciones recuerdan lo que, en 1968, llevó a cabo el doctor Remartínez, en Melilla. En 1984, Marshall logró cumplir los postulados de Koch con la autoinoculación por ingestión de un cultivo de la bacteria que originó gastritis y consiguió curarla tratándose con sales de bismuto y metronidazol. Los reconocidos investigadores australianos intentaron comunicar inicialmente sus hallazgos a la sociedad de gastroenterología de su país que no aceptó el informe preliminar en forma de carta.
Un enfermero que le ayudaba en su gabinete médico arrastraba una úlcera gástrica difícil, que le hacía la vida muy dura, dado que rara vez estaba libre de síntomas, corriendo serio riesgo de perforación. Enterado del caso de un paciente con infección venérea que mejoró con metronidazol de su úlcera, solicitó al Dr. Remartínez le prescribiese el metronidazol.
Por entonces, dieta, antiácidos y cimetidina era el tratamiento estándar, pero la úlcera del enfermero dejó de tener actividad y endoscópicamente desapareció y el lo atribuyó al metronidazol. Dicho paciente insistió en volver a tomar metronidazol. Quedó libre de clínica y de úlcera y, naturalmente, se lo comunicó a otros enfermos a quienes conocía, que mejoraron o curaron con el metronidazol. Al principio, el coronel Remartínez consideró que pudo deberse a un efecto casual, no causal, inexplicado, pero la corriente siguió.


Los soldados de reemplazo (servicio militar obligatorio) tenían, en ese tiempo, síntomas de dispepsia tipo ulcerosa con cierta frecuencia y, a menudo, argumentaban sufrir úlcera gastroduodenal para quedar eximidos del servicio militar en Melilla, donde los meses pasaban sin poder regresar a sus casas y los días se hacían largos, especialmente en destinos como las Islas Chafarinas o el Peñón de Vélez.


De modo que no era probable que un soldado diagnosticado de úlcera por endoscopia aceptara estar curado si no lo estaba. Recibían el tratamiento estándar todos y, a quienes aceptaban, el metronidazol asociado. Unos y otros tendrían, en cualquier caso, que someterse a una segunda endoscopia que confirmara que la úlcera seguía allí para eximirse del servicio, o que se había curado.
Reunimos, en mi época, veinticuatro casos bien documentados de este subgrupo joven, todos los que mostraban curación endoscópica eran del grupo metronidazol, y apenas algunos —dos— en el grupo estándar. El tamaño muestral fue limitado, y este ensayo controlado —singular, es cierto— con algún problema metodológico (año 1984, no ahora) no había pasado el dictamen de un comité bioético —simplemente no existía—, pero la magnitud de la diferencia era incuestionable, no meramente significativa estadísticamente.


En todo caso los datos se obtuvieron de la práctica clínica real, aceptaran o no los enfermos el metronidazol, recibían siempre el estándar.
La idea era evidente: un patógeno desconocido que responde a metronidazol estaba «íntimamente», patogénicamente, relacionado con la enfermedad ulcerosa gastroduodenal.
Debido a la coincidencia con la publicación contemporánea en The Lancet, bien conocida, de las observaciones de Warren y Marshall, hechas en Australia, que pusieron por primera vez en evidencia la presencia de bacilos microaerófilos y flagelados en lechos de ulcus gástrico, la hipótesis resultó inevitable. Y los datos de los colegas australianos avalaban la idea de Mariano Remartínez.


También trichomonas es flagelado y microaerófilo. Las similitudes no parecían debidas al azar. Ambos patógenos respondían a metronidazol, como se ha demostrado desde entonces.
De modo que en España, Melilla, año 1984, escribimos un artículo dirigido a la revista Medicina Clínica, alertando de la primicia: el metronidazol resultaba eficaz en la curación de la enfermedad ulcerosa gastroduodenal y esta práctica, por los motivos referidos, con base empírica, se había iniciado mucho antes allí, en el norte de África, como consecuencia de la visión adelantada de un genuino clínico español, D. Mariano Remartínez Buera, un observador inteligente que anticipaba el futuro.
La decepción fue grande cuando recibí la respuesta de Medicina Clínica. Rechazaron el artículo por motivos «metodológicos». Personalmente pienso que no dieron crédito al hecho relatado. No estuvieron perspicaces, desde luego.


Warren y Marshal recibirían después el Premio Nobel por su hallazgo (en 2005).
Mariano Remartínez Buera no tuvo la más mínima oportunidad por parte del Comité editorial de Medicina Clínica (por entonces la revista española de mayor impacto), pero el hecho genial estaba allí, delante de sus narices, y lo dejaron pasar.
Después, el silencio fue la historia de esta Historia.
El coronel Remartínez merece el elogio y respeto debidos. Yo doy fe de que los hechos fueron como los he relatado. Atentamente, Nicasio Marín. Internista clínico titular.


Hospital Regional Universitario. Málaga. SAS. Andalucía, España.

Medalla de oro de Melilla
En agosto de 2019, a propuesta de la Comisión de Educación, Cultura, Deportes, Festejos e Igualdad, de la Ciudad Autónoma de Melilla, se acordó conceder la Medalla de Oro de la Ciudad Autónoma a D. Mariano Remartínez por su dedicación médica y altruista con la población de la ciudad durante sesenta años.

Artículo publicado en el Boletín Informativo de Sanidad Militar. nº 42. XIII. 2021. pp.22-26, que por su interés reproducimos

Un comentario

  1. nicasio marin, coautor del artículo y colaborador con Remartínez en 1984 del primer ensayo clínico mundial dice:

    Mariano Remartinez descubrió el tratamiento antibiótico de la úlcera gastroduodenal (metronidazol). Yo actué ayundándole a fundamentar el hallazgo y diseñando el ensayo clínico pionero, Melilla, 1984. Hoy día, metronidazol sigue siendo el tratamiento estandar (ej, Pylera*, medicamento clave). Su trabajo esencial para millones de personas fue olvidado.
    Warren y Marshal, Australia, descubrieron la bacteria causante la la úlcera gastroduodenal (helycobacter) en 1984. En 2005 fueron premiados con el Nobel.

    Algo parecido le ocurrió a Pagés, Melilla, inicio de siglo XX, descubrió la anestesia epidural, técnica vigente actualmente.

    Melilla se merece este tipo de reconocimiento. España. se lo merece…

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